Capítulo 7a.
LMC en fases avanzadas.
Autores: Dr. Guillermo Ortí Pascual,Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona; Dr. Juan Carlos Hernández Boluda, Hospital Clínico de Valencia.
Introducción
Históricamente, la leucemia mieloide crónica (LMC) en fases avanzadas (LMC-FAvz) incluía la LMC-FB (fase blástica) y LMC-FA (fase acelerada). La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la European LeukemiaNet (ELN) definen de manera distinta la LMC-FB. En las guías de la ELN 20201, se define la LMC-FB como la presencia de ≥30% blastos en sangre y/o médula ósea, mientras que la Organización Mundial de la Salud (OMS) fija el punto de corte en un ≥20%2 (ver capítulo 1).
En la clasificación de 2022, la OMS ha decidido eliminar la categoría de LMC-FA, y los pacientes que tenían alguna de sus características se estratifican ahora como LMC de alto riesgo. En este capítulo nos referiremos a LMC-FAvz esencialmente a los pacientes con LMC-FB. No obstante, se mostrarán datos de LMC-FA de estudios previos a este cambio de clasificación.
Patogenia
La LMC-FB es la fase final de progresión de la LMC. En el contexto de una hiperproliferación celular de las células BCR::ABL1 positivas, se produce un entorno de inestabilidad genética que facilita la adquisición de mutaciones epigenéticas, existe una reducción de la apoptosis y de la autofagia y se activan mecanismos de proliferación celular por desregulación de cinasas o paro madurativo. Todo ello favorece la aparición de nuevas mutaciones y alteraciones cromosómicas, lo cual deriva en una proliferación de células blásticas3.
Epidemiología y factores de riesgo
Sin tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa (ITC), la evolución natural de la LMC en fase crónica (LMC-FC) es progresar a LMC-FB en una mediana de 3-5 años. En la era de los ITC, solo un 5-7% de los pacientes presentan una transformación a LMC-FB. Ocasionalmente, se diagnostica la LMC-FB de novo.
La supervivencia de los pacientes diagnosticados de LMC-FB ha mejorado en las últimas décadas. Con todo, la supervivencia a los 4 años del diagnóstico es del 30-40%. Los factores que han contribuido a mejorar la supervivencia en las últimas décadas incluyen la disponibilidad de ITC más potentes, tratamientos de soporte más efectivos y una reducción de la mortalidad relacionada con el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH). Aunque el número de TPH realizados en centros de la European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) ha disminuido sensiblemente en pacientes diagnosticados con LMC, el número de TPH realizados en pacientes con LMC-FB permanece estable.
Los factores de riesgo que contribuyen a la progresión a LMC-FAvz se muestran en la tabla 1. La progresión desde una FC a fase avanzada es de peor pronóstico que la propia fase avanzada de novo.
Las mutaciones somáticas relacionadas con el cáncer observadas con mayor frecuencia en la LMC-FB son aquellas que afectan a los genes RUNX1, ASXL1, BCOR y TP534. Un número elevado de pacientes con LMC-FB (~50%) presenta mutaciones en el gen ABL1. Los estudios sugieren que el tipo de gen mutado podría influir en el pronóstico, de manera que las mutaciones del gen ASXL1 se asocian a una menor supervivencia global.
| Tabla 1. Factores de riesgo que contribuyen a la progresión a LMC-FAvz. | |
| Características | Factor de Riesgo |
| Clínicas | Blastosis periférica |
| Edad avanzada. | |
| Anemia. | |
| Basofilia.. | |
| ITC previo. | |
| Citogenética | +8, +Ph, i(17q), +17, +19, +21, 3q26.2, 11q23, -7/7q, del17p, hiperdiploidía, crom 15. |
| Moleculares | Mutación de TP53 o ASXL1 al diagnóstico. |
| Mutaciones nuevas durante el tratamiento (genes ABL1, TP53, KMT2D, TET2). | |
| Tratamiento | Absorción inadecuada del fármaco, adherencia subóptima o interrupciones del tratamiento. |
| Interacciones medicamentosas. | |
Diagnóstico
– El diagnóstico de LMC-FB se basa en la presencia de ≥20% blastos en sangre y/o médula ósea o de cualquier proporción de blastos extramedulares en pacientes con LMC.
– La citometría de flujo de médula ósea (MO) es esencial para determinar el fenotipo (mieloide, linfoide, mixto, megacarioblástico).
– El estudio citogenético evidencia nuevas alteraciones en la mayoría de los pacientes.
– Es necesario realizar un estudio de mutaciones BCR::ABL1 en todo paciente con LMC-FB de reciente diagnóstico y a la recaída. Asimismo, es recomendable realizar estudio de mutaciones somáticas asociadas a cáncer.
– En pacientes con LMC-FB de fenotipo linfoide o bifenotípico se debe realizar una punción lumbar para descartar infiltración SNC.
Tratamiento
El pronóstico de los pacientes diagnosticados con LMC-FB depende de la respuesta al tratamiento y de su elegibilidad para consolidar la respuesta con un TPH. El único tratamiento con potencial curativo en esta fase de la enfermedad es el TPH. El tratamiento inicial se basa en la combinación de ITC con otros agentes. A continuación, la tabla 2 muestra la respuesta de pacientes de LMC-FAvz a los distintos tipos de ITC.
| Tabla 2. Respuesta de pacientes de LMC-FAvz a los distintos tipos del ITC. | |||||||
| RHC | RCyC | RMM | SG | ||||
| LMC-FA | LMC-FB | LMC-FA | LMC-FB | LMC-FA | LMC-FA | LMC-FB | |
| Imatinib | 70-90% | 11-25% | 16-60% | 0-10% | 19-69% | 50-60% a los 5 años |
7-10 meses |
| Nilotinib (de novo) | >90% | 80-90% | 70% | 90% a los 3 años |
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| Nilotinib (progresión) | 22-46% | 21-42% | 0-21% | 14-38% | 10% | 60-70% a los 2 años |
32% a los 2 años |
| Dasatinib (de novo) | >90% | 80-90% | 70% | 90% a los 3 años |
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| Dasatinib (progresión) | 45-52% | 28-61% | 18-33% | 27-35% | 10% | 60-70% a los 2 años |
30% a los 2 años |
| Bosutinib (progresión) | 57% | 28% | 40% | 50% | 11% | 60% a los 4 años |
17% a los 4 años |
| Ponatinib (progresión) | 55% | 32% | 24% | 18% | 34% | 84% al año |
29% al año |
| Olverembatinib | 73% | 47% | 44% | 71% a los 3 años |
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LMC: leucemia mieloide crónica, FA: fase acelerada, FB: fase blástica, FC: fase crónica, RCyC: respuesta citogenética completa, RHC: respuesta hematológica completa, RMM: respuesta molecular mayor. |
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Datos retrospectivos sugieren que en la LMC-FA el uso de ITC de segunda generación (ITC2G) podría asociarse con una mejor supervivencia comparado con imatinib. No existen datos claros en LMC-FB, aunque dado que las respuestas son más rápidas con ITC2G y posteriores, los autores recomiendan usar ITC2G o posteriores en primera línea.
Tratamiento de la fase blástica mieloide
– El tratamiento de la LMC-FB mieloide consiste en la utilización de ITC en combinación con otros agentes.
– En general, el pronóstico de pacientes LMC-FB mieloide es inferior al de pacientes con LMC-FB linfoide.
– La tasa de respuesta hematológica completa se sitúa en un 20-50% y la de respuesta citogenética completa alrededor del 30%5. Sin embargo, las respuestas no son duraderas, de manera que la mediana de supervivencia global es de 4-16 meses.
– En pacientes elegibles, se recomienda realizar un TPH una vez conseguida la reversión a la FC (realizar un TPH en FB activa se asocia a una baja supervivencia). La tabla 3 resume una selección de los estudios más relevantes.
– Los datos sugieren que la probabilidad de alcanzar respuesta es mayor en pacientes elegibles que son tratados con la combinación de quimioterapia intensiva e ITC en comparación a tratamientos de baja intensidad6.
– El uso de nuevas combinaciones como ITC con venetoclax ± agentes hipometilantes en pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva demuestran respuestas hematológicas en torno a un 40-50%.
– En LMC-FB de novo puede usarse un ITC en monoterapia.
Tratamiento de la fase blástica linfoide
– Al igual que en la LMC-FB mieloide, en la linfoide el tratamiento inicial recomendado es la combinación de ITC con quimioterapia. En LMC-FB linfoide de novo, podría usarse un ITC con corticoides como tratamiento de primera línea.
| Tabla 3. Selección de estudios más relevantes. | |||||||
| Combinación ITC | Estudio | N | RHC (%) | RCyC (%) | RMC (%) | Mediana SG (meses) |
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| FLAGIda+Pona | Copeland et al. | 9 | 35 | 52* | 29 | 12 | |
| Imatinib+ARA-C / Dauno | Beau et al. | 36 | 56 | 30 | – | 16 | |
| Imatinib+MTX / VP-16 | Fruehauf et al. | 16 | RH 81 | – | – | 64 | |
| Imatinib+ARA-C / Ida | Quintas-Cardama et al. | 19 | 47 | 16 | – | 5 | |
| Imatinib+decitabina | Oki et al. | 10 | 20 | RCyM 20 | – | 3.5 | |
| Dasatinib+decitabina | Abaza et al. | 19 | RHM 22 | RCyM 44 | 33 | ||
| Venetoclax+ITC | Maiti et al. | 9 | 50 | 33 | 3/9 vivos | ||
| Venetoclax+ponatinib+Decitabina | Senapati et al. | 10 | 40 | 11 | 11 | ||
*Pacientes con RHP sin recuperación hemopericferica no están incluidos en este grupo. No obstante 69% pacientes alcanzaron FC tras un ciclo. ITC: inhibidor de tirosina cinasa, RHC: respuesta hematológica completa, RCyC: respuesta citogenética completa, RMC: respuesta molecular completa, SG: supervivencia global, RCyM: respuesta citogenética mayor. |
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– Se recomienda utilizar tratamiento intratecal triple para pacientes con LMC-FB linfoide o bifenotípica, según esquemas de leucemia linfoblástica aguda (LLA).
– La mediana de supervivencia de estos pacientes es de 12-24 meses.
– Las combinaciones de ITC con esquemas de quimioterapia de LLA permiten alcanzar una tasa de respuesta hematológica completa en torno al 35-100%. No obstante, las respuestas no son duraderas, por lo que se recomienda realizar un alo-TPH tras la reversión a la FC en pacientes elegibles.
– Se están probando combinaciones de ITC con nuevos tratamientos para la LLA, como los BiTe CD20-CD3 o CD22-CD3, pero los datos son aún muy preliminares.
– La tabla 4 resume la respuesta a los tratamientos de pacientes en LMC-FB linfoide.
| Tabla 4. Respuesta a los tratamientos de pacientes en LMC-FB linfoide. | |||||||
| Combinación ITC | Estudio | N | RHC (%) | RCyC (%) | RMC (%) | Mediana SG (meses) |
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| Imatinib/ dasatinib+HyperCVAD | Strati et al. | 42 | 90 | 58* | 25 | 17 | |
| Imatinib+Dexa+Vincristina | Rea et al. | 13 | 84 | 31 | 11 | 13.5 | |
| Dasatinib+HyperCVAD | Benjamini et al. | 15 | 7 | 71 | 36 | SG a 3 años 70% | |
| Dasatinib+HyperCVAD | Morita et al. | 23 | 65 | 85 | 55 | SG a 5 años 88% | |
| Dasatinib+FLAGIda | Milojkovic et al. | 4 | 100 | 75 | 75 | N/A | |
| FLAGIda+ponatinib | Copeland et al. | 17 (8) | 35 | 52 | 29 | 12 | |
| Blinatumumab+ITC | Macaro et al. | 6 | 24 | ||||
ITC: inhibidor de tirosina cinasa, RHC: respuesta hematológica completa, RCyC: respuesta citogenética completa, RMC: respuesta molecular completa, SG: supervivencia global. |
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Seguimiento de pacientes LMC-FAvz
– Se recomienda un control más estrecho que en los pacientes con LMC-FC mediante la determinación del número de transcritos BCR::ABL1.
– Ante la pérdida de respuesta molecular (BCR::ABL1>0,1%) en dos determinaciones, es recomendable realizar un estudio completo de la enfermedad e individualizar el enfoque.
– En pacientes en los que se haya detectado alguna anomalía cromosómica adicional (ACA) en el aspirado medular, es recomendable repetir este estudio tras el tratamiento para valorar la respuesta citogenética.